Modest Mouse wurde 1993 in Issaquah, Washington von Isaac Brock (Gesang, Gitarre), Jeremiah Green (Schlagzeug), und John Wickart (Bass) in einer Videothek gegründet. Der Name „Modest Mouse“ leitet sich ab von einem Buch, das Brock gelesen hatte, in dem die Angehörigen der unteren Mittelklasse als „modest, mouse-like people“ bezeichnet wurden. Modest Mouse wollten von Anfang an keine Qualifizierung ihrer Musik und ließen sich nie mit anderen Bands vergleichen. Der Sound von Modest Mouse geht am ehesten in Richtung Pixies, Meat Puppets und Pavement. In der Anfangsphase der Band stieß noch Gitarrist Dann Gallucci zur Band, der jedoch bald wieder ausstieg und zur Band „Murder City Devils“ wechselte. Nach vielen Probeaufnahmen und Demos nahm die Band in Calvin Johnsons „Dub Narcotic Studios“ 1994 ihre Debut-EP auf. Sie erschien auf Johnsons „K Records“ Label mit dem Titel Blue Cadet-3, Do You Connect? Die erste Single folgte mit „Broke“ 1996.

2004 erscheint dann das Album Good News For People Who Love Bad News (Epic). Der Verlust von Drummer Jeremiah Green, der durch Benjamin Weikel ersetzt wird, und Neuzugang Dan Gallucci (Gitarre), beeinflussen das neue Album stark. Der Sound geht wieder mehr in die ursprüngliche Richtung von Modest Mouse. Außerdem wirkt die Dirty Dozen Brass Band an der Platte mit, und Flaming-Lips-Frontman Wayne Coyne remixte den Song „The Good Times Are Killing Me“. Modest Mouse verzichten bewusst auf viele Effekte und arbeiten mit bewährten Rockinstrumenten. Fans begrüßen das neue Line Up und die Schlichtheit der CD. MTV nominiert die Band 2004 gleich für drei Kategorien bei den Music Awards. Das Video der Single Float On wird für „Best Special Effects In A Video „Breakthrough Video“ und „MTV 2 Awards“ vorgeschlagen. Gleichzeitig erscheint die neue Version des 2000er Albums The Moon And Antarctica, welches mit 4 exklusiven Tracks der „BBC Radio 1 Session Versions“ aufwarten kann. Das Cover sowie die CD wurde an die „Good News For People Who Love Bad News“ Farbenphilosophie angepasst. So ist bei der „Good News“ alles Grün/Pink, während die „Moon“ ein hellblau/oranges Design erhalten hat.

Im selben Jahr kehrte Jeremiah Green wieder zu Modest Mouse zurück, sein Ersatz Benjamin Weikel widmet sich wieder seiner Band The Helio Sequence. Die Gründe für den zeitweiligen Ausstieg Greens sind unklar, vermutlich aber auf Drogenprobleme zurückzuführen. Während der Aufnahmen zum Anfang 2007 erscheinenden neuen Album We Were Dead Before The Ship Even Sank stieg außerdem Johnny Marr, der ehemalige Gitarrist von The Smiths, in die Band ein. Das am 20. März erschienene Album, erreichte am 7. April die Nummer 1 der Billboard Charts. Die Single Dashboard kam bis auf Platz 61 der Billboard Hot 100.

In Deutschland erscheinen aktuelle Platten von Modest Mouse derzeit über die zu Sony BMG gehörende Plattform Red Ink und werden von Rough Trade (ebenfalls eine Tochter von Sony BMG) vertrieben.