Regisseur Guy Ritchie schickt zum zweiten Mal seinen mehr als schrägen Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) auf die Fährte des Bösen. Wieder begleitet von Jude Law als seinem unerschütterlichen Kollegen Dr. Watson, hat er es diesmal mit dem genialen Professor Moriarty (Jared Harris) zu tun. Der schmiedet einen bösen Plan, und als der österreichische Kronprinz tot aufgefunden wird, braucht es die Kombinationsgabe des drogensüchtigen Meisterdetektivs, um herauszufinden, dass der keinen Selbstmord begangen hat, sondern ermordet wurde – von Professor Moriarty… Unterstützung bekommt Holmes von seinem älteren Bruder Mycroft (Stephen Fry) und der mysteriösen Wahrsagerin Sim (gespielt von Noomi Rapace aus der „Millennium“-Trilogie).